LP pertamanya sukses besar tetapi hit terobosannya datang pada tahun 1990 - power ballad Nothing Compares 2 U menduduki puncak tangga lagu di 13 negara.
Itu adalah versinya dari lagu yang ditulis oleh Prince untuk proyek sampingannya, band 80-an The Family.
Video musik - difilmkan secara close-up di wajah Sinead saat dia bernyanyi dengan pakaian polo hitam - sekarang dianggap sebagai salah satu video paling ikonik di abad ke-20.
Sinead sejak itu mengatakan bahwa air matanya dalam video itu asli dan bahwa dia memikirkan ibunya sambil menggunakan teknik menyanyi bel canto yang membantu mengekspresikan emosi.
Terlepas dari kesuksesan single tersebut, Sinead mengklaim dia dan Prince tidak cocok dan bahkan memiliki "pukulan" setelah dia mengundangnya ke rumahnya.
Dia memenangkan Grammy untuk Penampilan Musik Alternatif Terbaik pada tahun 1990 tetapi memboikot upacara penghargaan.
Ini karena Sinead menarik pertunjukannya di Amerika karena dia tidak ingin Lagu Kebangsaan AS dimainkan terlebih dahulu, menyebabkan keributan dengan banyak musisi Amerika.
Sekitar waktu itu Sinead memiliki romansa singkat dengan Anthony Kiedis dari Red Hot Chili Peppers yang mengilhami lagunya I Could Have Lied.
Sejak itu Sinead telah merilis delapan album lagi, yang terbaru adalah I'm Not Bossy, I'm The Boss tahun 2014.
Pada bulan September 2019 dia menyanyikan Nothing Compares 2 U di RTE's Late Late Show dengan hijab, dengan penampilannya dengan cepat menjadi yang paling banyak ditonton dalam sejarah pertunjukan.